复发/难治性wAIHA的治疗选择及进展

温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）是最常见的自身免疫性溶血性贫血（AIHA），占所有AIHA患者的60%~70%^[1]。因现有治疗的局限性，不少wAIHA患者转变为复发/难治性病例，对这类人群，治疗选择有限。本文让我们一起了解复发/难治性wAIHA的治疗选择及进展~

现有药物有其局限，复发/难治性的治疗选择非常有限

wAIHA患者的传统治疗方法主要包括一线糖皮质激素治疗、二线利妥昔单抗、脾切除术及传统的免疫抑制药物。一线糖皮质激素，治疗wAIHA患者的总体反应率为80%~90%，但仅有20%~30%患者在激素减量或停药后获得持续缓解，并且长期使用激素有糖尿病、骨质疏松等不良反应；CD20单克隆抗体利妥昔单抗，通过免疫调节等机制在wAIHA患者的治疗中发挥重要作用^[1]，是首选的二线治疗方案，总体反应率为79%，但仍有25%~50%患者在1~2年后复发；而脾切除术仅适用于那些年轻、无合并症的wAIHA患者；硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤等传统的免疫抑制剂主要与激素联用，而且疗效有限，并且具有明显的药物毒性^[2]。

wAIHA患者经一、二线治疗，以及≥1种免疫抑制剂治疗和（或）脾切除治疗无效定义为难治性患者；患者获得血液学反应后，若血红蛋白（Hb）值≤100g/L或降低≥20g/L伴或不伴乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，则提示疾病复发。然而，目前对复发/难治性（R/R）wAIHA患者的治疗选择非常有限，患者总体疗效及预后不佳^[2]。

复发/难治性wAIHA的新选择

有关复发/难治性wAIHA的新治疗选择，包括针对B、T及浆细胞、抑制Fcγ受体（FcγR）信号转导的治疗，以及新生儿Fc受体（FcRn）抑制剂等^[2]。

●新型B细胞耗竭治疗

新型CD20单克隆抗体较第1代CD20单克隆抗体利妥昔单抗具有更强的细胞毒性作用，能够更有效地去除B细胞，可用于治疗利妥昔单抗不耐受或疗效不佳的R/RwAIHA患者。例如奥法妥木单抗（ofatumumab）。

由于部分长寿命浆细胞（LLPC）表面表达CD19，因此CD19克隆抗体不仅靶向B细胞，而且可耗竭LLPC，对于既往利妥昔单抗治疗失败的R/RwAIHA患者具有潜力。例如伊奈利珠单抗（inebilizumab）。

●浆细胞靶向治疗

靶向浆细胞的药物通过清除短寿命浆细胞迅速减少自身抗体的产生，可以迅速控制R/RwAIHA患者溶血发作。例如硼替佐米、达雷妥尤单抗。

●T细胞靶向治疗

调节性T细胞（Treg）能够抑制反应性T细胞活化，维持免疫耐受，Treg数量减少、功能缺陷在wAIHA的发病中起重要作用。例如阿巴西普，被推荐作为继发于allo-HSCT的wAIHA患者的二线治疗方案。

●抑制FcγR信号转导

巨噬细胞吞噬自身抗体结合的红细胞需要FcγR的参与，免疫复合物与单核巨噬细胞的FcγR结合并进行交联后，通过一系列反应会导致红细胞被吞噬破坏。SYK和BTK参与这一过程，因此成为抑制wAIHA中红细胞被吞噬的重要靶点。例如SYK抑制剂（R788）可以显著减少注射红细胞抗体小鼠的红细胞被吞噬破坏；BTK抑制剂伊布替尼在治疗淋巴增殖性疾病相关wAIHA患者中有独优势。

●FcRn抑制剂

人源化的FcRn单克隆抗体SYN001能够显著而持久地降低健康患者血液循环中所有类型的IgG，并且耐受性良好，无严重不良反应。该药物的作用模式类似于血浆置换，但是治疗负担较轻，因此有希望作为致命性wAIHA患者的抢救性治疗，或用作一般wAIHA患者的常规维持治疗。

●其他药物

目前认为，补体系统在wAIHA发病中的作用有限，有研究建议补体C5单克隆抗体依库珠单抗或可作为利妥昔单抗起效前的过渡治疗，用于危及生命的R/RwAIHA患者的紧急治疗^[2]。维奈托克是一种BCL-2蛋白抑制剂，是全球唯一获批上市的针对细胞凋亡机制药物，有文献报道其对复发性/难治性AIHA有效。西罗莫司能阻断T淋巴细胞活化，有文献报道其成功治疗成人复发/难治性AIHA^[3]。

尽管常规治疗方法存在限制，但针对复发或难治性wAIHA患者的新治疗进展为这一群体带来了希望。这些新疗法旨在更精准、更有效地治疗，减少副作用，期盼进一步提高患者生活质量~

参考文献：[1]姚雪,杨林花. 利妥昔单抗治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者的研究进展[J]. 国际输血及血液学杂志,2023,46(6):535-539. DOI:10.3760/cma.j.cn511693-20231007-00031.

[2]史忆萌,张凤奎. 复发/难治性温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者治疗的研究进展[J]. 国际输血及血液学杂志,2024,47(1):69-74. DOI:10.3760/cma.j.cn511693-20231123-00059.

[3]江峰锦,白乐,余泽波,等. 自身免疫性溶血性贫血的诊疗进展[J]. 临床输血与检验,2023,25(5):692-698. DOI:10.3969/j.issn.1671-2587.2023.05.020.

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