冷抗体型自身免疫性溶血性贫血，正如它的名字，发病集中于寒冷地区，多为遇冷后引起症状，在我国发病率较低、较“冷门”。而这样“冷”的疾病，其治疗也有些棘手。 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）是红细胞自身抗体与红细胞结合，联合或不联合补体，导致红细胞破坏加速、寿命缩短引发的获得性溶血性贫血。冷抗体型AIHA（cAIHA）是AIHA的一种，占AIHA的15%～20%，包括了冷凝集素病（CAD）、冷凝集素综合征（CAS）及阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）。 cAIHA的一线治疗药物为利妥昔单抗，但是大多数患者，尤其复发/难治性CAD患者，还需要接受二线及其他治疗[1]。三线治疗补体抑制剂就这样在一、二线治疗之外，为患者筑成了“第三道防线”。 补体抑制剂通过抑制补体经典途径从而抑制溶血。补体C1抑制剂苏替利单抗（Sutimlimab）和C5抑制剂依库珠单抗能迅速控制部分CAD/CAS患者溶血发作，改善贫血[2]；已有临床试验证实CAD患者接受苏替利单抗治疗的治愈率为54％，依库珠单抗治疗CAD患者的有效率为53％[3]。此外补体抑制剂还包括ANX005、APL-2等。 苏替利单抗（Sutimlimab） 苏替利单抗是靶向C1s的人源化单克隆抗体，可以改善患者溶血症状。在一项苏替利单抗治疗10例CAD患者的临床试验中，7例患者Hb值升高>2g/L，9例在24h内胆红素水平恢复至正常参考值范围，4例在1周内结合珠蛋白水平恢复至正常参考值范围，6例输血依赖患者均不再需要输血[1]。 可见，苏替利单抗治疗CAD患者耐受性良好，能够迅速阻止C1补体介导的溶血，显著提高Hb值且不再依赖输血[1]。2022年，苏替利单抗经美国FDA批准上市，成为第一个也是目前唯一一个被FDA批准用于治疗CAD的药物。 依库珠单抗 依库珠单抗是补体C5的长效人源化单克隆抗体，能够阻断补体活化导致的细胞溶解破坏和炎症效应，改善患者溶血症状，对控制血管内溶血非常有效，可用于CAD的急性加重。对于CAD患者高热、感染、创伤或大手术期等的急性溶血发作，急性CAS患者在输注红细胞后出现的严重血管内溶血，以及PCH患者的急性溶血，依库珠单抗可以快速控制溶血[1]。 ANX005是一种抑制C1q的人源化单克隆抗体。在体外实验中可防止C3和C4沉积于CAD血清中的人红细胞上，呈剂量依赖性；在绵羊红细胞实验中，ANX005可以阻止经典补体激活以及溶血，这为其在CAD中的临床应用提供了依据。目前ANX005在健康志愿者进行的安全性实验数据仍未公布[4]。 APL-2 APL-2可通过阻止C3b产生预防血管内和血管外溶血的作用，可皮下给药。两项双盲、安慰剂对照的单中心研究发现，最早在给药开始后8天就显著降低了溶血活性，并且在给药期间一直保持这种抑制作用，且尚未显示出感染风险；在其与依库珠单抗的Ⅲ期对照研究中，APL-2在改善PNH患者血红蛋白水平方面，临床和血液学结果均优于依库珠单抗，且消除了依库珠单抗导致的C3在红细胞上的沉积所致的溶血。 作为一种新型补体靶向治疗，对APL-2的深度研究有望将其应用于CAD，为患者提供新的希望[4]。 补体抑制剂治疗的注意事项 ●补体抑制剂起效快，可用于急性溶血，但需长期维持治疗，且无法改善红细胞凝集所致的周围循环症状； ●老年患者在应用部分补体抑制剂时受到药物毒性的限制，尤其依库珠单抗，使用时需权衡利弊[4]； ●补体的长期抑制可能会引起感染风险加重，特别是脑膜炎球菌的感染风险，需要通过适当的疫苗接种并最终长期加以预防[5]； ●患者除了药物治疗，平时的自我管理尤为重要，需要注意保暖，避免受凉。 cAIHA，尤其是CAD，贫血的过程主要启动了经典补体通路，目前无特效治疗，补体抑制剂可能是今后治疗的方向。大部分补体抑制剂仍需进一步研究与试验，有望为cAIHA的治疗开拓新的广阔前景。 参考文献： [1]陈蕾,邢莉民.复发/难治性自身免疫性溶血性贫血的新药治疗现状[J].国际输血及血液学杂志,2021,44(6):488-495.DOI:10.3760/cma.j.cn511693-20210706-00138. [2]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组,中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）.中华血液学杂志,2023，44(01) : 12-18. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.01.003 [3]江峰锦,白乐,余泽波,等.自身免疫性溶血性贫血的诊疗进展[J].临床输血与检验,2023,25(5):692-698.DOI:10.3969/j.issn.1671-2587.2023.05.020. [4]刘京倩,张凤奎.冷凝集素疾病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2022,43(6):524-528.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.06.015. [5]张学翔,魏华.冷凝集素病的研究现状[J].医学理论与实践,2022,35(4):578-580.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2022.04.012.
