补体抑制剂如何成为cAIHA治疗的“新宠”?

补体抑制剂如何成为cAIHA治疗的“新宠”

冷抗体型自身免疫性溶血性贫血（cAIHA）是一种罕见但严重的自身免疫性疾病，体内产生的自身抗体会攻击和破坏红细胞，导致贫血。cAIHA的治疗常常需要多种药物的组合，其中补体抑制剂也可以起到一定的治疗效果，本期就为大家介绍目前能用于治疗cAIHA的三种补体抑制剂。

自身免疫性溶血性贫血（AIHA）可以根据自身抗体的热特性、自身抗体类别等进行多种分类，前两种是最有用的分类，更能指导疾病的诊断和选择相应的治疗。温抗体型AIHA（wAIHA）占所有形式中的大多数（60～70%），是最常见的类型，第二种常见的AIHA是冷凝集素病（CAD），出现在20%～25%的病例中^[1]，属于冷抗体型AIHA（cAIHA，还包括冷凝集素综合症[CAS]、阵发性冷性血红蛋白尿症[PCH]）。cAIHA的一线治疗药物——利妥昔单抗，可以耗竭B细胞，并在大约50%的患者中在中位延迟1.5个月后诱导部分反应^[2]。加用苯达莫司汀或氟达拉滨（这两者都是细胞毒性药物）与更高的反应率相关，但伴随着更严重的毒性作用，包括严重的中性粒细胞减少症^[3]。

由于CAD和CAS的致病关键抗体属于IgM型抗体（最佳反应温度为4℃），该抗体的特性决定了大多数该类患者会发生补体结合，导致红细胞聚集以及补体系统的激活最终导致血管内溶血（补体系统完全激活至补体C9形成攻膜复合物MAC）或血管外溶血（补体系统激活至补体C3）^[4]。所以，《中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）》^[5]将补体C1抑制剂苏替利单抗（Sutimlimab）、C3抑制剂Pegcetacoplan和C5抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）推荐为控制部分CAD／CAS患者溶血发作，改善贫血的治疗药物。

补体C1抑制剂苏替利单抗^[6]（于2022年经FDA批准用于CAD患者治疗）

治疗方案：苏替利单抗是一种专门用于治疗冷凝集素病（CAD）的单克隆抗体。治疗通常每两周静脉注射一次，每次剂量根据患者体重调整，其推荐剂量：起始剂量为6.5g（体重≤75kg）或7.5g（体重大于75kg），随后每两周注射一次相同剂量 。

作用机制：苏替利单抗通过抑制补体系统的经典途径来发挥作用，该药物能够抑制C1复合物的活性，阻止补体系统的过度激活，从而减少红细胞破坏。

有效率：临床试验显示，苏替利单抗能够显著减少CAD患者的溶血发作，并改善贫血症状。在一项关键试验中，与对照组相比（15%），超过70%的患者在接受治疗后，其血红蛋白水平均值比基线增加≥1.5 g/dL，在输血状况方面无明显改善。

副作用：最常见的不良事件是感染（54%），胃肠道疾病（33%），以及全身疾病或给药局部反应如皮疹等（29%）。没有患者因不良事件被评估为与该药物有关而停止研究药物或提前退出研究，大多数不良事件的严重程度为1级或2级，可通过适当的医疗管理进行控制。

C3抑制剂Pegcetacoplan^[7]

治疗方案：Pegcetacoplan是一种可用于治疗cAIHA的C3抑制剂，治疗方案通常为每周两次皮下注射1080mg。

作用机制：Pegcetacoplan通过与抑制补体C3结合，进而阻断补体系统的多个激活途径（经典途径、旁路途径和凝集素途径）。这种抑制作用可以减少补体介导的红细胞破坏，减轻溶血症状。

有效率：在临床试验中，Pegcetacoplan显示出一定的疗效。大多数患者在治疗后溶血减少，血红蛋白水平升高，并且生活质量显著改善。在临床试验中，超过60%的患者在治疗12周后显示出血红蛋白水平提高到正常范围，溶血指标（如乳酸脱氢酶）有所下降。

副作用：常见副作用包括注射部位反应、感染风险增加（特别是肺炎链球菌和脑膜炎球菌感染）、腹痛和疲劳。由于补体系统在免疫防御中的作用，抑制补体可能会增加感染的风险，因此需要定期监测和预防性抗生素治疗。

C5抑制剂依库珠单抗^[8^-9^]

治疗方案：依库珠单抗是一种用于治疗多种补体介导的溶血性贫血（包括cAIHA）的C5抑制剂。其推荐剂量：起始剂量为600mg，每周一次，连续4周；随后维持剂量为900mg，每两周一次，具体剂量根据患者体重和病情调整。

作用机制：依库珠单抗通过靶向并抑制C5成分，防止其裂解为C5a和C5b。C5a是一个强效的炎症介质，而C5b与其他成分结合形成膜攻击复合物，导致细胞膜破坏和细胞溶解。通过抑制C5，依库珠单抗能够阻止MAC的形成，从而减少红细胞破坏。

有效率：依库珠单抗在治疗cAIHA患者中也有一定效果。临床试验表明，约70%的AIHA患者在接受该药物治疗后，血红蛋白水平提升，溶血标志物下降。但在冷凝集素病患者中仅引起轻微的血红蛋白水平增加，因为它不能抑制血管外溶血，该药物比较适用于对其他治疗无反应的重症患者。

副作用：依库珠单抗的常见副作用包括输液反应、上呼吸道感染和头痛。由于其对补体系统的抑制作用，依库珠单抗也增加了感染风险，特别是由脑膜炎球菌引起的感染。因此，患者在治疗前需要接种脑膜炎球菌疫苗，并在治疗期间进行监测。

补体抑制剂在cAIHA的治疗中显示出显著的疗效，这些药物通过不同机制抑制补体系统的激活，减少红细胞破坏和溶血，显著改善了患者的贫血症状和生活质量。然而，这些药物也伴随着一定的副作用和感染风险，需要在医疗专业人员的指导下进行使用，随着研究的不断深入，未来可能会有更多更有效和安全的治疗选择。

参考文献:
[1]Barcellini W, Zaninoni A, Giannotta JA, Fattizzo B. New Insights in Autoimmune Hemolytic Anemia: From Pathogenesis to Therapy Stage 1. J Clin Med. 2020 Nov 27;9(12):3859.

[2]Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT,et al. Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients.Blood 2004; 103: 2925-8.

[3]Berentsen S, Randen U, Vågan AM,et al. High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chroniccold agglutinin disease. Blood 2010; 116:3180-4.

[4]Barcellini W, Fattizzo B. How I treat warm autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2021 Mar 11;137(10):1283-1294.

[5]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 中国成人自身免疫性溶血性贫血诊疗指南（2023年版）. 中华血液学杂志，2023，44(01):12-18.

[6]Röth A, Barcellini W, D'Sa S, Miyakawa Y, Broome CM, Michel M, Kuter DJ, Jilma B, Tvedt THA, Fruebis J, Jiang X, Lin S, Reuter C, Morales-Arias J, Hobbs W, Berentsen S. Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease. N Engl J Med. 2021 Apr 8;384(14):1323-1334.

[7]Jodele, S., & Dandoy, C. E. (2020). Pegcetacoplan: a new therapeutic option for complement-mediated diseases. Blood, 135(12), 898-899.

[8]Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al.Eculizumab in cold agglutinin disease(DECADE): an open-label, prospective,bicentric, nonrandomized phase 2 trial.Blood Adv 2018; 2: 2543-9.

[9]Schmitt, C., Martinez, G., Guillaumat, I., & Cohen, D. (2018). Complement inhibition in the treatment of autoimmune hemolytic anemia: past, present, and future. Transfusion Medicine Reviews, 32(3), 186-196.

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