可伐利单抗注射液，于2月7日获得国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序的批准上市，主要适应症为未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人和青少年（≥12岁）患者。作为全球研发，中国首批的C5抑制剂，可伐利单抗效果如何？一起来看看本期的分享吧！
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见且生命威胁性的血液病，它是由于血液中的红细胞表面缺乏保护性蛋白质，使红细胞易于被补体系统破坏而导致的。这种破坏过程导致红细胞过早溶解（溶血），从而引起贫血、严重疲劳、血栓形成以及多种其他并发症。研究表明没有接受治疗的PNH患者的五年内死亡的风险可达35%[1]。
传统的PNH治疗方法包括输血、免疫抑制剂以及其他补体抑制剂，但这些方法并不总是有效，且可能伴随有严重的副作用。其中效果最好的治疗手段就是补体抑制剂，虽然多项研究表明，依库珠单抗（C5抑制剂）能够相当程度地使80%以上患者控制溶血、改善贫血、降低血栓事件，延长患者寿命至平均水平，其也具有必须每周一次在医院注射的缺点，并且还有一部分患者使用依库珠单抗无效。另外，对于中国患者来说，国内可以选择和使用的补体抑制剂十分有限，于是，该药物的出现为大家提供了新的选择。
可伐利单抗是一种新型抗C5工程化改造单克隆循环抗体，可以通过抑制C5补体裂解，防止膜攻击复合物（MAC）的产生，进而减少红细胞破坏起到治疗效果。其最突出的优势主要有：
●独特的结构设计：可伐利单抗的结构设计与传统C5补体抑制剂不同，其工程化的改造，使得药物具有更长的半衰期，允许药物在体内持续更长时间的活性，从而减少了给药频率，为每4周注射一次[2]；
●居家皮下注射的便利性：可伐利单抗适用于居家皮下注射的方式，相比传统补体抑制剂如依库珠单抗等需要在医院进行静脉注射的治疗方式，极大地提高了治疗的便捷性，使患者可以在家中自我管理治疗；
●持续的血管内溶血抑制和对C5多态性的有效性：在整个给药期间，可伐利单抗能够持续抑制血管内溶血。此外，可伐利单抗对C5多态性（可能影响个体对某些补体抑制剂的反应）患者同样有效，扩大了其适用的患者群体。
根据目前已经发表结果的可伐利单抗的临床试验结果来看，该药物在有效性上与依库珠单抗不相上下：
●COMMODORE 1研究[3]（纳入127例既往接受过补体抑制剂治疗的 PNH 患者的全球III期试验）结果表明，患者在从依库珠单抗或ravulizumab治疗转为可伐利单抗治疗后获益显著，并且不良事件发生率较低；
●COMMODORE 2研究[3]（纳入210例既往未接受补体抑制剂治疗的 PNH 患者的全球III期试验）结果表明，可伐利单抗的治疗有效性不劣于依库珠单抗。
●COMMODORE 3研究[4]（纳入51例≥12岁且当前或既往未经C5补体抑制剂治疗的PNH患者的III试验，仅在中国开展）结果表明，患者达成了共同主要疗效终点，平均78.7%的患者在第5－25周达到良好的溶血控制（LDH≤1.5ｘULN），使51%的患者避免输血，并且大部分患者疲劳评分有所改善，生活质量大大提高。
在安全性方面，COMMODORE 3研究[4]中，没有患者因不良事件停止治疗，有31%的患者产生了抗该单抗抗体，但不影响治疗。综合三项研究377名患者，该药物最常见的不良事件为上呼吸道感染（14.6%），发热（11.4%），输液相关反应如皮疹、恶心、寒战等（10.6%），头痛（9.8%），大都可以通过其他治疗改善。有33／185（17.8%）名转换为可伐利单抗的患者发生了III型免疫复合物相关反应如血管炎、皮疹、关节痛等，大部分在患者未改变本品研究治疗的情况下消退。
该药物的推荐注射方式[2]为：第 1 天静脉输注首剂负荷剂量，随后在第 2 、 8 、 15 、 22 天皮下注射负荷剂量；第 29 天开始，每 4 周一次皮下给予维持剂量。剂量换算方式如下图：
资料来源[2]
总的来说，可伐利单抗的上市为补体介导的疾病治疗提供了新的方向和希望。通过其独特的机制、结构设计一定程度上为患者带来了便利性和有效性，但目前其具体售价还未公布，希望会是一个能让大家负担得起的价格，也希望能够尽快加入医保。
[1]Hillmen P, et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 1995; 333(19):1253 - 1258.
[3]Nishimura J, et al. An Optimized Crovalimab Dose and Regimen Reduced the Formation of Drug-Target-Drug Complexes in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria From the Phase I/II COMPOSER Trial. Poster presented at: American Society Of Hematology (ASH) Annual Meeting; 2020 December 5-8; Atlanta, GA, USA. Abstract 1550.
[4]Liu H, et al. Results From the First Phase 3 Crovalimab (C5-Inhibitor) Study (COMMODORE 3): Efficacy and Safety in Complement Inhibitor-Naive Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH). Presentation at: ASH Annual Meeting and Exposition; 2022 Dec 10-13 Abstract #293.
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