补体抑制剂在PNH诊疗中的应用
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见的因造血干细胞获得性基因突变导致的疾病，补体介导的血管内溶血是PNH的主要病理特征[1]。该病易复发，其并发症严重影响患者的日常生活，显著降低患者的生活质量，及早治疗对于PNH患者来说极为重要。
传统的治疗方法包括输血、抗凝治疗以及雄激素/糖皮质激素治疗等，但这些传统疗法不能改变疾病的进程，并有一定风险，如长期输血会有增加溶血的风险。而补体抑制剂的出现，彻底改变了PNH患者的治疗，减少血栓形成并最终提高了患者的总体生存率[2]。
补体系统是先天免疫系统发挥效应的机制之一，包括经典途径、凝集素途径和替代途径。这三种途径最终均会活化补体C3和C5，补体C5激活后会裂解释放C5a和C5b。C5b与下游复合物结合最终形成MAC（膜攻击复合物），MAC可以引起细胞裂解[2]，最终促进血栓形成。因此，阻断补体系统激活成为了控制疾病进展的有效手段。
图源[4]
第一代补体抑制剂依库珠单抗（Eculizumab）注射液作为一种补体C5抑制剂，可以直接抑制C5，阻止其裂解为C5a和C5b，从而不能形成膜攻击复合物，抑制溶血的产生。该药物是全球首个且中国唯一获批的C5补体抑制剂[3]。研究表明，依库珠单抗可以从根本上改变PNH患者的管理和临床病程。目前，该药物已被纳入各国诊疗指南中，作为PNH治疗方法之一。然而，依库珠单抗在应用过程中仍存在一些问题，如有些患者存在C5结合位点的多态性，导致抗药性的产生。
此外，还有依库珠单抗的生物仿制药如ABP959、BCD-148、SB12等处于临床试验阶段。
第二代C5补体抑制剂雷夫利珠单抗（Ravulizumab）则是一种长效抗体药物，以依库珠单抗为结构基础改造得到的。它的结构改造极大地延长了药物半衰期，使用频率延长为每8周一次，使患者在应用时更加方便，且改善患者的生活质量。但是该药物的使用依然存在问题，被注射患者会有脑膜炎奈瑟菌感染的风险，且对于少数具有C5（Arg885His）的多态性突变患者仍起不到治疗作用[4]。
新一代C5补体抑制剂可伐利单抗（Crovalimab），2024年2月7日经NMPA获批上市，用于未接受过补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症成人和青少年（≥12岁）患者。这是可伐利单抗在全球范围内的首次获批。此次获批基于Ⅲ期COMMODORE 3研究的积极结果。结果显示，可伐利单抗可以快速稳定控制溶血，达到溶血控制的患者平均比例为78.7%。此外，与依库珠单抗不同，它克服了C5结合位点多态性的影响，对部分C5突变患者依然有效。
Pegcetacoplan是一种由13个氨基酸组成的环肽类药物，能够抑制C3转化酶的形成，既能抑制补体系统终末端，也能抑制近端。Ⅲ期临床试验结果显示，与依库珠单抗相比，Pegcetacoplan能够有效提高血红蛋白（Hb）水平并降低输血依赖，同时在骨髓衰竭性PNH患者治疗方面展现出良好疗效[5]。但是由于其半衰期较短，当患者出现感染等情况或者漏服时，更容易受到溶血的影响[6]。
除了Pegcetacoplan，目前全球还有多款在研的C3补体抑制剂，如ARO-C3、Compstatin 40、NGM621、LP-005等都处于临床试验阶段。
C5补体抑制剂虽然已经大大降低了PNH患者血栓形成的风险，但在使用C5补体抑制剂治疗后，仍有大部分患者有残留贫血、疲乏和输血依赖，严重影响生活质量。Iptacopan作为特异性补体B因子抑制剂，作用于补体系统C5末端通路的上游，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了C5补体抑制剂的不足，同时为患者提供了口服单药的治疗选择。根据Ⅲ期临床APPLY-PNH研究的48周数据显示，Iptacopan对溶血有很好的控制作用。目前，该药物虽然尚未在全球获批，但已获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)“突破性治疗药物”认定[7]。
Danicopan是一种口服近端补体旁路途径D因子抑制剂，作为C5抑制剂疗法依库珠单抗或雷夫利珠单抗的附加疗法，抑制作用于C3上游的补体级联，阻止C3b片段在血红细胞上的沉积，控制PNH患者红细胞分解与血管外溶血，显著改善经历临床显著血管外溶血的PNH患者的治疗效果。2024年1月该药在日本获批上市，其获批主要基于随机双盲ALPHA关键Ⅲ期试验的积极结果。结果显示与安慰剂相比，Danicopan作为依库珠单抗或雷夫利珠单抗的附加治疗，导致血红蛋白从基线到第12周出现统计上显著的增加[8]。
此外，第二代补体抑制剂ALXN2050等药物也正处于临床试验中。
现如今，得益于国内外学者的关注以及众多相关药物的研发，PNH这一罕见病得到了更为广泛的关注。治疗目标也已从过去单纯关注延长患者生存期，转变为在延长生存期的同时关注患者生活质量。相信在未来，会有更多补体抑制剂上市，PNH患者也将得到更为有效的治疗。
参考文献：
[1] 陈雪、张阳、刘红星（审校者）. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症发病机制、诊断及治疗进展[J]. 白血病·淋巴瘤, 2016, 25(4):252-256.
[2] 任翔、郑以州. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者血栓形成的病理生理机制研究进展[J]. 国际输血及血液学杂志, 2018, 41(4):322-326.
[3] 依库珠单抗注射液.
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