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前沿速递 | 依库珠单抗作用有限,可能是你的基因不太一样呦~

作为一种重组人源化单克隆抗体,依库珠单抗于2007年首次获得FDA批准用于治疗如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血尿毒综合征(aHUS),它通过与补体系统中的C5蛋白结合,阻止其裂解,从而抑制补体系统的过度激活,减少红细胞的溶解和相关并发症的发生[1]
有研究表明,若不给予适当的补体抑制剂治疗,PNH患者的10年生存率为65%,其主要并发症为全血细胞减少和血栓形成。然而,尽管在这63%的患者中,该单抗治疗显著改善了血液学应答[2],但仍一些PNH患者在使用依库珠单抗后,并未表现出预期的疗效,这种治疗无效或许与补体C5基因的多态性有关~

                                                          图源:摄图网
什么是补体C5基因多态性?

基因多态性是指基因序列中存在的微小变异,这些变异可能会影响药物的作用机制
日本的一项开放标签初探性研究(AEGIS)发现了一个患者亚组对依库珠单抗治疗无应答,而这些无应答者的基因测序显示C5基因中存在多态性[3]。此后在更多的研究开展下发现,在使用依库珠单抗治疗的PNH患者中,部分患者的C5基因存在变异,特别是p.Arg885His、p.Arg885Cys和p.Arg885Ser这三种多态性,这些变异使得依库珠单抗无法有效结合C5蛋白,从而影响药物的抑制效果。这些C5基因变异在日本、韩国以及非洲人群中最为常见,在其他群体中的发病率较低[4]
依库珠单抗通过结合补体蛋白C5,抑制其裂解为C5a和C5b,以阻止补体系统的过度激活。然而,当C5基因发生多态性变异时,依库珠单抗的结合位点结构发生改变,使其难以有效结合C5蛋白。例如,在某些患者中,由于C5蛋白结合部位的氨基酸发生变化,导致依库珠单抗无法与C5蛋白有效结合,这就削弱了药物对补体激活的抑制作用。实验表明,这些无应答患者血清依库珠单抗浓度甚至达到2000mg/ml时,对溶血没有仍然显著的抑制作用,而健康对照和对依库珠单抗的良好应答者仅需要6.25mg/ml和12.5mg/ml即可完全抑制溶血活性[5]

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基因多态性对患者的影响

对于这些存在基因多态性的PNH患者,由于依库珠单抗无法有效结合C5蛋白,导致补体系统依然处于激活状态,患者仍可能经历溶血的症状,如疲劳、黄疸、血红蛋白尿等。此外,补体系统的持续激活可能导致更严重的并发症,例如血栓形成或全血细胞减少,这会显著增加患者的患病风险和病死率
基因多态性导致的药物无应答还会对患者的治疗选择和生活质量产生重大影响。对于PNH患者而言,依库珠单抗是目前最有效的治疗手段之一,如果对其无应答,患者需要面对更复杂的治疗选择,这可能包括使用替代性补体抑制剂或者其他免疫抑制疗法,况且在国内目前仅有依库珠单抗这一种单抗使用,治疗无效可能会增加患者的心理负担和治疗成本[4]

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如何面对这种现象呢?

鉴于依库珠单抗每年高达50万欧元的高治疗成本和转换为另一种治疗前长达3个月的相对较长的治疗时间,患者或许可以在治疗前进行基因测序[4]。因为,如果患者在无效治疗期间可能出现并发症,导致住院费用可能增加,况且,溶血危象在PNH患者中很常见,早起控制溶血对于患者避免可能导致心肌瘢痕、器官衰竭、永久性残疾和死亡的并发症至关重要[6]
不过,由于并不是每一个C5突变患者都对依库珠单抗效果不好,所以,究竟是否需要进行基因检测,还是取决于大家自身的情况~

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不过,相对于基因检测,与医生保持密切沟通,定期监测血液参数,如乳酸脱氢酶(LDH)水平等判断治疗的有效性。如果大家发现治疗效果不理想,尽早调整治疗方案,这或许是更重要的方面~
 

参考文献:
[1]Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. FDA report: eculizumab (Soliris) for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Oncologist. 2008;13(9):993-1000. doi:10.1634/theoncologist.2008-0086
[2]Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011;117(25):6786-6792. doi:10.1182/blood-2011-02-333997
[3]Kanakura Y, Ohyashiki K, Shichishima T, et al. Long-term efficacy and safety of eculizumab in Japanese patients with PNH: AEGIS trial. Int J Hematol. 2013;98(4):406-416. doi:10.1007/s12185-013-1404-y
[4]Bouwman HB, Guchelaar HJ. The efficacy and safety of eculizumab in patients and the role of C5 polymorphisms. Drug Discov Today. 2024;29(9):104134. doi:10.1016/j.drudis.2024.104134
[5]Nishimura J. Rinsho Ketsueki. 2014;55(1):22-28.
[6]Mealy MA, Mossburg SE, Kim SH, et al. Long-term disability in neuromyelitis optica spectrum disorder with a history of myelitis is associated with age at onset, delay in diagnosis/preventive treatment, MRI lesion length and presence of symptomatic brain lesions. Mult Scler Relat Disord. 2019;28:64-68. doi:10.1016/j.msard.2018.12.011
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